Příběh Müllerovy vily se začal psát v roce 1928. František Müller, spolumajitel jedné z největších stavebních firem v Československu, se tehdy rozhodl postavit rodině nový domov. Nejprve oslovil architekta Karla Lhotu. Právě přes něj se k projektu dostal také Adolf Loos, s nímž Lhota už dříve spolupracoval. Jak přesně k jejich spolupráci došlo, dnes není zcela jasné. Jisté však je, že 30. října 1928 podepsal František Müller smlouvu s oběma architekty.

První návrhy domu vytvořil Karel Lhota, Adolf Loos je však výrazně přepracoval. Do podoby vily zasáhl natolik zásadně, že změnil nejen její vnitřní uspořádání, ale také podobu fasády. Stavba navíc od začátku provázely komplikace. V době, kdy už firma Kapsa-Müller zahájila hrubou stavbu, rozhodla pražská městská rada, že stavební povolení nevydá. František Müller se proti rozhodnutí opakovaně odvolával a nakonec uspěl. Povolení získal v červnu 1929 a o pouhých deset měsíců později byla vila dokončena. 5. dubna 1930 se Müllerovi do svého nového domu nastěhovali.

Ve vile žili František a Milada Müllerovi s dcerou Evou. Jejich společný život v domě však netrval dlouho. Po roce 1948 byla vila zabavena státem. František Müller v roce 1951 zemřel po otravě oxidem uhelnatým v kotelně vily a Eva později odešla do emigrace. Milada Müllerová zůstala ve vile sama. V roce 1955 se dům stal majetkem státu a byl do něj umístěn depozitář užitého umění Národní galerie v Praze. Po definitivním vyvlastnění v roce 1959 dostala Milada Müllerová ve vile pouze malý byt o dvou místnostech s koupelnou. Dámský budoár a knihovna se staly jejím domovem, zatímco v dalších prostorách sídlily kanceláře Státního pedagogického nakladatelství.

Ani v této situaci se však Milada Müllerová svého domu nevzdala. Pečlivě zaznamenávala jeho stav, soupis vybavení i původní využití jednotlivých místností a udržovala kontakty s významnými zahraničními odborníky. Její zápisy a korespondence se později staly cenným svědectvím o podobě a životě ve vile a pomohly určit řadu předmětů, které byly její původní součástí.

Po roce 1989 se osud vily konečně začal obracet k lepšímu. Po sametové revoluci ji odkoupilo město Praha a v roce 1995 ji převzalo do správy Muzeum Prahy. Vila následně prošla citlivou obnovou, která vycházela z původních plánů, dobových fotografií a dochovaných svědectví. V roce 2000 byla rekonstrukce dokončena a Müllerova vila byla poprvé zpřístupněna veřejnosti jako muzeum.